Skip to content

wrocław szpital wojskowy ul weigla

2 tygodnie ago

570 words

W związku z tym naturalną trombinę aktywatora PAR1 wytworzono w płucach zakażonych IAV (45), a podwyższone poziomy PAR1 obserwowano w drogach oddechowych myszy zakażonych IAV (17). Warto jednak zauważyć, że wiadomo, że SCH79797 ma niecelowe działanie na proliferację i przeżycie komórek (46, 47); w związku z tym nie można wykluczyć niezależnego od PAR1 efektu SCH79797. Jednak SCH79797 był zdolny do hamowania sygnalizacji PAR1 (Figura 4A i odnośnik 18) i zgodności naszych badań KO i inhibitorów. i fakt, że ich efekty były odwrotne od efektów PAR1-AP. sugerują, że efekty SCH79797 w naszym modelu mogą być związane z jego zdolnością do blokowania sygnalizacji PAR1. Poza PAR1, inne czynniki PAR mogą być zaangażowane w patogenezę infekcji IAV (48. 50). Identyfikacja dokładnego charakteru i ilości proteaz obecnych w miejscu zakażenia oraz to, w jaki sposób różnice szczepu wirusa zmieniają odpowiedź immunologiczną i jej interakcje z PAR, mogą pogłębić naszą wiedzę na temat patogenezy zakażenia IAV. Obecne metody leczenia infekcji IAV są ukierunkowane na białka wirusowe M2 i NA. Leki te mają szereg wad, w tym szybki rozwój odpornych odmian wirusa w wyniku presji selekcyjnej, co podkreśla potrzebę nowych strategii farmakologicznych przeciwko infekcji IAV. Ponieważ celowanie białek gospodarza nie będzie podlegało oporności, a ponieważ ciężkie infekcje IAV są związane ze szkodliwą reakcją zapalną gospodarza, leki regulujące zapalenie są atrakcyjne jako potencjalne terapie infekcji IAV (51, 52). W naszym badaniu blokowanie sygnalizacji PAR1 prawie w pełni chroniło myszy przed wysoce pandemicznym wirusem H1N1v opornym na oseltamiwir 2009, izolowanym z ciężko chorego pacjenta leczonego oseltamiwirem (34). Dodatkowo, hamowanie sygnalizacji PAR1 do 3 dni po inokulacji chroniło myszy przed szkodliwym wynikiem zakażenia różnymi IAV, w tym szczepami H1N1 i H3N2. Ponieważ IAV podtypów H1N1 i H3N2 obecnie krążą w populacji ludzi, rozsądnie jest przyjąć, że antagoniści PAR1 są najprawdopodobniej również skuteczni przeciwko wirusom grypy sezonowej. Interesujące jest to, że vorapaxar antagonista PAR1 był badany jako potencjalny lek przeciwzakrzepowy u około 40 000 pacjentów w ciągu 3 lat (53, 54). Najcięższy efekt uboczny, zwiększona częstość występowania krwawienia wewnątrzczaszkowego, wystąpił głównie u pacjentów z przebytym udarem mózgu w wywiadzie. W przypadku braku takiej historii wzrost częstości krwawień wewnątrzczaszkowych był mniejszy niż na 1000 leczonych lat. Zatem krótkie okresy antagonizmu PAR1 wydają się stosunkowo bezpieczne. Ta obserwacja, biorąc pod uwagę nasze wyniki, sugeruje, że należy dalej badać antagonizm PAR1 w leczeniu IAV w dodatkowych modelach przedklinicznych i, w razie potrzeby, badaniach u ludzi. Metody Komórki, szczep wirusa i odczynniki. Linia komórek myszy NIH3T3 była prezentem D. Décimo (INSERM U758, Lyon, Francja). Ludzkie linie pęcherzykowe typu II (A549) i MDCK stosowane w tym badaniu uzyskano z ATCC i hodowano jak opisano wcześniej (55). H1N1 (szczep A / PR / 8/34) uzyskano z ATCC. H3N2 (szczep A / Hong-Kong / 2/68) uzyskano z holenderskiego Narodowego Centrum ds. Grypy. Szczep został pierwotnie uzyskany z Narodowego Instytutu Standardów Biologicznych i Kontroli (NIBSC). W tym badaniu wykorzystano wysoce zjadliwy wirus ptasiej grypy H5N1 (szczep A / Mallard / Bavaria / 1/2006, znany również jako MB1) i wirus grypy pandemicznej H1N1v (szczep A / Nordrhein-Westfalen / 173/09). H1N1v, wyizolowany z ciężkiego przypadku H1N1pdm09 i uzyskany przez niemieckie krajowe centrum referencyjne ds. Grypy Instytutu Roberta Kocha, uzyskał oporność na oseltamivir podczas leczenia (34)
[podobne: objawy niewydolności nerek, odma prężna, oparzenia pierwsza pomoc ]