Skip to content

rawicz dermatolog

3 miesiące ago

631 words

Czas do nawrotu w grupie pacjentów niosących guzy wykazujące ekspresję PML vs. nie wyrażające ekspresji. Wartość P wskazuje na istotność statystyczną testu log-rank (Mantel-Cox). (B) Analiza GSEA w ekspresji PML w porównaniu z nowotworami nie wyrażającymi ekspresji wykazuje znaczące wzbogacenie w sygnaturę o złym rokowaniu w nowotworach wykazujących ekspresję PML i dobrą sygnalizację prognostyczną w nowotworach nie wyrażających ekspresji z wykorzystaniem sygnatury zdefiniowanej przez van Ve Ve i in. (60). Wzbogacanie jest przedstawione za pomocą nominalnej wartości P i NES. (C) Analiza GSEA w ekspresji PML w porównaniu z nowotworami nie wyrażającymi ekspresji wykazuje znaczące wzbogacenie aktywowanej sygnalizacji Ppara (500 górnych genów regulowanych Ppara-KO) w nowotworach wykazujących ekspresję PML. Wzbogacanie jest przedstawione za pomocą nominalnej wartości P i NES. (D) Schematyczne przedstawienie podsumowujące główne ustalenia w tym badaniu. Pokrótce, PML zwiększa frakcję deacetylowanego PGC1A (AcPGC1A i PGC1A stanowią odpowiednio acetylowaną i deacetylowaną część białka) i prowadzi do aktywacji sygnalizacji PPAR i FAO. Z kolei FAO zwiększa poziom ATP i promuje przeżycie komórek i wypełnianie światła w raku piersi, wskazując, że w tych warunkach PML zapewnia wybiórczą przewagę w raku piersi. Wykazaliśmy, że PML reguluje przekazywanie sygnału przez PGC1A i PPAR w celu promowania FAO, co z kolei prowadzi do produkcji ATP i przeżycia komórek w komórkach raka sutka. W związku z tym przetestowaliśmy, aby ustalić, czy guzy o podwyższonym poziomie PML wykazywałyby sygnaturę zwiększonej aktywności PPAR. Rzeczywiście, i uderzająco, analiza GSEA w próbkach nowotworu sutka z wykrywalnymi lub niewykrywalnymi poziomami białka PML wykazała znaczące wzbogacenie w sygnalizację PPAR (w 500 najlepszych genach obniżonych w próbkach Ppara-KO) w nowotworach eksprymujących PML (Figura 7C). Osiemdziesiąt cztery geny, które uległy zmniejszeniu u myszy Ppara-KO, wykryto w górę w próbkach eksprymujących PML (Suplementowa Figura 7A i walidacja na Suplementowej Figurze 7B). Warto zauważyć, że nowotwory wykazujące najwyższe poziomy PML wykazywały głębsze wzbogacenie sygnatury PPAR w porównaniu z innymi klasami (Supplemental Figure 7C). Ogólnie, nasze dane pokazują, że ekspresja PML jest specyficznie związana z TNBC, wysokim stopniem złośliwości nowotworu, wczesnym nawrotem nowotworu, słabą sygnaturą prognostyczną i sygnaturą aktywowanej sygnalizacji PPAR. Dyskusja W niniejszym raporcie pokazujemy, że PML reguluje aktywację programu FAO, jak również acetylację PGC1A i aktywację sygnalizacji PPAR o nieoczekiwanym znaczeniu dla biologii raka (podsumowane na Figurze 7D). Warto zauważyć, że ta sieć metaboliczna ma znaczenie również w modulowaniu funkcji hematopoetycznych komórek macierzystych (62). Co ciekawe, wykazano, że PML reguluje deacetylację i aktywację FOXO1 (35), białka, które dzieli składniki maszyny do acetylowania z PGC1A. Dodatkowo wykazano, że lokalizacja PGC1A w strukturach podnuklearnych po wiązaniu GCN5 umożliwia jego oddziaływanie z kofaktorami transkrypcyjnymi (42, 43). Jest zatem prawdopodobne, że PML-NB służy jako interfejs, w którym PGC1A oddziałuje ze składnikami transkrypcyjnymi i gdzie jego acetylacja jest kontrolowana dynamicznie w kierunku aktywacji. Co zaskakujące, nasze dane pokazują, że obecność PML zapewnia selektywną przewagę w odpowiedzi na stres metaboliczny wywołany warunkami utraty przywiązania w komórkach raka sutka. To odkrycie sugeruje, że powracamy do przyjętego poglądu, że PML służy jako silny czynnik proapoptotyczny we wszystkich warunkach i wzywa z kolei do dokładniejszej analizy środowiska i środowiska genetycznego, w których obecność PML może zapewnić selektywną przewagę, a nie wada (63). Podczas gdy PML ma działanie hamujące guzy w większości badanych ustawień, a jego utratę wybiera się w warunkach nowotworowych (5, 64), wykazujemy tutaj, że stres wynikający z utraty przywiązania do komórki rakowej wymaga zamiast tego aktywności metabolicznej PML w celu przeżycia.
[podobne: mirystycyna, orungal opinie, olx kłobuck ]

0 thoughts on “rawicz dermatolog”