Skip to content

PAR1 przyczynia się do patogenności wirusa grypy A u myszy

2 tygodnie ago

580 words

Grypa powoduje znaczną zachorowalność i śmiertelność, a szczepy wysoce patogenne i oporne na leki prawdopodobnie pojawią się w przyszłości. Receptor aktywowany proteazą (PAR1) jest receptorem aktywowanym trombiną, który przyczynia się do odpowiedzi zapalnych na powierzchni śluzówki. Rola PAR1 w patogenezie zakażeń wirusami jest nieznana. Tutaj pokazujemy, że PAR1 przyczynił się do szkodliwej odpowiedzi zapalnej po zakażeniu wirusem grypy u myszy. Aktywacja PAR1 przez podawanie agonisty TFLLR-NH2 zmniejszyła przeżycie i zwiększone zapalenie płuc po zakażeniu grypą. Co ważne, zarówno podawanie antagonisty PAR1, jak i niedobór PAR1 chroniły myszy przed zakażeniem wirusem grypy typu A (IAV). Leczenie agonistą PAR1 nie zmieniło przeżycia myszy z niedoborem plazminogenu (PLG), co sugeruje, że PLG umożliwia i / lub współdziała z funkcją PAR1 w tym modelu. Antagoniści PAR1 są w badaniach na ludziach dla innych wskazań. Nasze odkrycia sugerują, że antagonizm PAR1 może być badany jako leczenie grypy, w tym również wywołane przez wysoce zjadliwe wirusy H1N1 H5N1 i odporne na oseltamiwir. Wprowadzenie Grypa jest nieuleczalną chorobą zakaźną występującą podczas sezonowych epidemii i sporadycznych wybuchów pandemii, które powodują znaczną zachorowalność i śmiertelność u ludzi i zwierząt (1. 3). Ciągłe sporadyczne infekcje ludzi z wysoce zjadliwymi wirusami ptasiej grypy podtypu H5N1 i niedawna pandemia wywoływana przez wirusy H1N1 pochodzenia świń podkreślają stałe zagrożenie powodowane przez te wirusy (4. 6). Patogeneza infekcji wirusem grypy A (IAV) nie jest w pełni zrozumiała, ale obejmuje zarówno cechy wirusowe, jak i odpowiedź immunologiczną gospodarza (3). Pełne zrozumienie odpowiedzi gospodarza może pomóc w opracowaniu strategii interwencji, które będą ukierunkowane na te czynniki gospodarza. Oba wrodzone i adaptacyjne składniki układu odpornościowego są aktywowane krótko po infekcji wirusowej, co zapewnia skuteczną linię obrony przed IAV (7). Jednak nadmierne zapalenie może również powodować uszkodzenie płuc, które ogranicza wydolność oddechową i może odpowiadać za patogenezę IAV u ludzi (1, 8, 9). Rekrutacja komórek zapalnych do miejsc objętych stanem zapalnym jest kontrolowana przez wiele składników komórkowych, w tym proteazy (10). Te proteazy nie tylko odszczepiają zewnątrzkomórkowe substraty, ale także pośredniczą w transdukcji sygnału w części poprzez receptory aktywowane proteazą (PAR) (11. 14). PAR1, który łączy lokalną aktywność proteazy z komórkową odpowiedzią związaną z zakrzepicą, zapaleniem i cytoprotekcją (15, 16), wykazuje zwiększoną ekspresję w drogach oddechowych myszy zakażonych IAV (17). Rola PAR1 w kontekście zakażenia IAV nie była badana. Zgłaszamy dowody, że sygnalizacja PAR1 przyczyniła się do szkodliwego zapalenia, które nastąpiło po zakażeniu wirusem grypy u myszy w sposób zależny od plazminogenu (PLG). Podczas podawania agonisty PAR1 myszom o zwiększonej ostrości infekcji IAV, niedobór PAR1 chronił myszy przed skutkami śmiertelnymi. Podawanie antagonistom PAR1 SCH79797 (18) myszom zmniejszyło stan zapalny i poprawiło przeżycie po zakażeniu wieloma szczepami IAV, w tym wysoce zjadliwym ptasim szczepem H5N1 i pandemicznym wirusem H1N1 w 2009 roku. Co ważne, podawanie SCH79797 poprawiło przeżycie myszy, nawet po podaniu 48 lub 72 godzin po inokulacji. Antagoniści PAR1 są obecnie w fazie badań klinicznych pod kątem potencjalnego zastosowania jako leków przeciwzakrzepowych (19-22). Ponieważ strategia interwencyjna ukierunkowana na białko komórkowe gospodarza byłaby skuteczna przeciwko szczepom wirusa, które wywołują oporność na istniejące leki przeciwwirusowe, antagonistów PAR1 można badać w leczeniu IAV w dodatkowych modelach przedklinicznych i, w razie potrzeby, u ludzi. Wyniki PAR1 przyczynia się do patogenezy infekcji IAV
[podobne: omega kleszczów, objaw lasegue a, obliteracja ]