Skip to content

Nagła nieoczekiwana śmierć w mysim modelu zespołu Dravet

2 tygodnie ago

589 words

Nagła nieoczekiwana śmierć w epilepsji (SUDEP) jest najczęstszą przyczyną śmierci padaczkowych padaczki, ale mechanizmy fizjologiczne prowadzące do SUDEP są nieznane. Zespół Dravet (DS) to wczesna, trudna do opanowania padaczka, spowodowana heterozygotycznymi mutacjami powodującymi utratę funkcji w genie SCN1A, które kodują bramkowany sodowo kanał sodowy typu I NaV1.1. Badaliśmy mechanizm przedwczesnej śmierci u heterozygotycznych myszy KO Scn1a oraz warunkowych KO związanych z mózgiem i sercem. Monitoring wideo wykazał, że SUDEP wystąpił natychmiast po wystąpieniu uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Historia wielokrotnych napadów była silnym czynnikiem ryzyka dla SUDEP. Połączone wideo-elektroencefalografia-elektrokardiografia ujawniła stłumioną zmienność rytmu serca w spoczynku i epizody bradykardii bramkowej związanej z fazami tonicznymi uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Przedłużona wrażliwość na atropinę z adrenaliną poprzedziła SUDEP. Podobne badania u warunkowych myszy KO wykazały, że mózg, ale nie serce, KO Scn1a powodowało fenotypy sercowe i SUDEP podobne do tych, które znaleziono u myszy DS. Leczenie atopiną lub skopolaminą N-metylem zmniejsza częstość występowania bradykardii i SUDEP u myszy DS. Te wyniki sugerują, że SUDEP jest wywołany przez pozorną nadpobudliwość przywspółczulną bezpośrednio po napadach toniczno-klonicznych u myszy DS, co prowadzi do letalnej bradykardii i dysfunkcji elektrycznej komory. Wyniki te mają ważne implikacje dla zapobiegania SUDEP u pacjentów z DS. Wprowadzenie Większość osób cierpiących na epilepsję żyje przez całe życie, ale niektóre osoby z tym stanem umierają nagle, bez ostrzeżenia lub z innej widocznej przyczyny medycznej. Te przedwczesne zgony są tragicznymi, niszczycielskimi skutkami, określanymi jako nagłe, niespodziewane zgony w epilepsji (SUDEP). W badaniach epidemiologicznych oszacowano, że takie nagłe i nieoczekiwane zgony występują do 40 razy częściej u pacjentów z padaczką niż w populacji ogólnej (1. 3). SUDEP jest najczęstszą przyczyną śmierci u pacjentów z padaczkami opornymi na leczenie i stanowi 40% . 50% umieralności (3, 4), ale mechanizmy fizjologiczne, które przyczyniają się do SUDEP, są nieznane. Zespół Dravet (DS) to lekooporna i zagrażająca życiu encefalopatia padaczki z początkiem dzieciństwa. Co najmniej 80% przypadków jest związanych z heterozygotycznymi mutacjami powodującymi utratę funkcji w eksonach SCN1A, które kodują bramkowany napięciem kanał sodowy NaV1.1 (5). DS rozpoczyna się w pierwszym roku życia, z napadami gorączkowymi lub wrażliwymi na temperaturę, które często przekształcają się w oporne napady toniczno-kloniczne oporne na leczenie. Dzieci dotknięte chorobą rozwijają kilka chorób współistniejących, w tym regresję psychoruchową, ataksję, zaburzenia snu i upośledzenie funkcji poznawczych, i umierają przedwcześnie z niezwykle wysoką częstością w zespole epilepsji u dzieci (6, 7). Wysoka śmiertelność jest ważną cechą długoterminowej perspektywy DS i poważnym problemem pacjentów z DS, ich rodzin i lekarzy (6, 8. 12). Wiodąca hipoteza sugeruje, że SUDEP jest spowodowany wadami krążeniowo-oddechowymi (13), ale żadne bezpośrednie eksperymenty nie rozwiązały tej możliwości w DS. Ponieważ kanały NaV1.1 ulegają ekspresji zarówno w sercu ssaków, jak iw mózgu (14. 18), testowaliśmy hipotezę, że dysfunkcja serca może powodować SUDEP w DS za pomocą mysich modeli genetycznych tej epilepsji, w których kanały NaV1.1 są usuwane globalnie. lub warunkowo w mózgu lub sercu. Nasz oryginalny model myszy, generowany przez globalny heterozygotyczny KO Scn1a, rozwija kilka kluczowych cech fenotypowych DS, w tym epilepsję o wczesnym początku (zaczynając od P21), wysoką podatność na drgawki wywołane hipertermią, ataksję, spontaniczne drgawki o ciężkości zależnej od wieku, zaburzenia snu i okołodobowe oraz przedwczesne zgony (19. 25)
[podobne: olejek z wiesiołka, oparzenia pierwsza pomoc, opiekun osoby starszej ]