Skip to content

Metaboliczna rola prosopewnienia PML w raku piersi

1 miesiąc ago

555 words

Komórki rakowe wykazują nieprawidłowy metabolizm, który ułatwia wydajniejszą produkcję biomasy, a tym samym wzrost i progresję nowotworu. Jednak sygnały genetyczne modulujące ten przełącznik metaboliczny pozostają w dużej mierze nieokreślone. Zidentyfikowaliśmy funkcję metaboliczną dla genu białaczki promielocytowej (PML), odkrywając nieoczekiwaną rolę tego bona fide supresora guza w przeżyciu komórek raka piersi. Stwierdziliśmy, że PML działał zarówno jako negatywny regulator PPAR. koacytator 1A (PGC1A) acetylacja i silny aktywator sygnalizacji PPAR i utlenianie kwasów tłuszczowych. Następnie wykazaliśmy, że PML promuje produkcję ATP i hamuje anoikis. Co ważne, ekspresja PML umożliwiła wypełnianie światła w modelach hodowli piersi z błoną podstawową 3D, czego efektem było farmakologiczne zahamowanie utleniania kwasów tłuszczowych. Dodatkowo, analiza immunohistochemiczna biopsji raka piersi wykazała, że PML uległa nadmiernej ekspresji w podgrupie raków piersi i została wzbogacona w potrójne negatywne przypadki. Rzeczywiście, ekspresja PML w raku sutka korelowała uderzająco ze skróconym czasem do wystąpienia nawrotu, sygnaturą genu złego rokowania i aktywowaną sygnalizacją PPAR. Odkrycia te mają ważne implikacje terapeutyczne, ponieważ PML i jego kluczowa rola w metabolizmie utleniania kwasów tłuszczowych są podatne na supresję farmakologiczną, potencjalny przyszły sposób zapobiegania i leczenia raka. Wprowadzenie Jest dobrze ustalone, że przeprogramowanie metabolizmu komórkowego przez geny nowotworowe jest kluczowym etapem w patogenezie i progresji nowotworu (1). Rzeczywiście, ponad sto lat temu Otto Warburg wykazał, że komórki nowotworowe wykazują nieprawidłowe cechy metaboliczne; preferencje komórek nowotworowych do nieefektywnego metabolizowania glukozy przez beztlenową glikolizę, a nie poprzez cykl kwasu trójkarboksylowego, nazwano efektem Warburga (1). W ostatnich latach koncepcje zarysowane przez Warburga zostały zrewidowane z perspektywy molekularnej (2, 3). W rezultacie mamy teraz lepsze zrozumienie, w jaki sposób i dlaczego komórki rakowe osiągają metaboliczne przeprogramowanie (4). Stało się jasne, że zarówno onkogeny, jak i geny supresorowe nowotworów pomagają utrzymać fizjologiczną metaboliczną homeostazę komórki, gdy jest ona funkcjonalna. Z kolei ich zderegulowane działania często wyzwalają przemianę metaboliczną z cechami podobnymi do tych pierwotnie opisywanych przez Warburga. W obrębie tego szkieletu pojęciowego stwierdzono, że główne geny supresorowe guza działają jako centralne regulatory metabolizmu komórkowego (1). Gen białaczki promielocytowej (PML) negatywnie reguluje szlaki przeżycia i proliferacji w raku, funkcje, które ustaliły go jako klasyczny proapoptotyczny i hamujący wzrost supresor guza (5). PML jest podstawowym składnikiem struktur podnarotropowych wielobiałkowych zwanych potocznie ciałami jądrowymi PML (PML-NB, pozycja 6), w których multimeryzacja PML pełni funkcję krytycznego rusztowania dla kompozycji i złożenia całego kompleksu, proces, który jest regulowany przez modyfikacje i interakcje z udziałem małych modyfikatorów podobnych do ubikwityny, w których pośredniczą (SUMO) (7, 8). PML reguluje również szeroki zakres procesów biologicznych (9). Pomimo ustalonej roli PML i PML-NB w patogenezie guzów litych i białaczki, niewiele wiadomo na temat roli tego supresora nowotworowego w regulacji metabolizmu nowotworu. Nasza wiedza na temat udziału utleniania kwasów tłuszczowych (FAO) w inicjacji i progresji raka jest również ograniczona do kilku ostatnich badań (10-12). Wiemy, że w komórkach raka piersi FAO funkcjonuje jako źródło ATP, gdy nabłonkowe struktury gruczołowe tracą swoją normalną architekturę, a komórki nowotworowe zaczynają się rozmnażać nienormalnie, migrując z dala od macierzy pozakomórkowej, a tym samym ulegając stresowi metabolicznemu (10)
[przypisy: objawy chłoniaka, olej z nasion wiesiołka, oparzenia pierwsza pomoc ]

0 thoughts on “Metaboliczna rola prosopewnienia PML w raku piersi”